Kan stamceltherapie eindelijk diabetes type 1 genezen?

Onderzoekers hebben mogelijk zojuist een baanbrekende stap gezet richting een einde aan insuline-injecties voor mensen met diabetes type 1. Een nieuwe studie gepubliceerd in de New England Journal of Medicine toont aan dat stamcel-afgeleide pancreaseilandjes 10 van de 12 deelnemers hielpen om insulineonafhankelijk te worden na slechts één infusie. Dit zou een revolutie kunnen betekenen in de manier waarop we diabetes type 1 behandelen – en mogelijk genezen.

Key Takeaways

In totaal kregen 14 deelnemers Zimislecel; 12 van hen kregen de volledige therapeutische dosis. De bevindingen waren opmerkelijk:

• Nul ernstige hypoglycemische gebeurtenissen die plaatsvonden tijdens de hoofdevaluatieperiode.
• 10 van de 12 deelnemers aan de volledige dosis waren na 12 maanden insuline-onafhankelijk.
• Alle deelnemers hadden de insulineproductie hersteld, wat werd bevestigd door C-peptidedetectie.
• A1C-niveaus daalde gemiddeld met 1.81 procentpunt.
• Glucose-tijd binnen het bereik steeg tot ruim 93% op dag 365.

Hoe Zimislecel werkt

Geconstrueerde eilandcellen voor insulineregulatie

Zimislecel bestaat uit volledig gedifferentieerde, allogene pancreaseilandcellen, gecreëerd uit pluripotente stamcellen. Deze cellen worden in de poortader geïnjecteerd en beginnen insuline te produceren als reactie op de bloedglucosespiegel – in wezen het natuurlijke gedrag van pancreas-bètacellen nabootsend.

C-Peptide: een maat voor endogene insuline

De C-peptidewaarden waren bij alle deelnemers bij aanvang niet meetbaar. Na infusie met zimislecel vertoonden alle deelnemers meetbare C-peptidewaarden tijdens nuchtere en gestimuleerde omstandigheden, wat duidde op succesvolle engraftment en functie van de getransplanteerde cellen.

Resultaten van de volledige dosis en visuele gegevens

Twaalf deelnemers kregen een volledige dosis zimislecel. Dit is wat er gebeurde:

• Geen ernstige hypoglycemische voorvallen vond plaats tussen dag 90 en 365.
• Alle deelnemers bereikte een A1C < 7% op dag 120 en hield dit aan tot dag 365.
• Bij alle patiënten was er sprake van een herstelde insulineproductie (C-peptide in alle gevallen detecteerbaar).

Insulineproductie en glucosetolerantie

Hieruit blijkt dat de endogene insulinefunctie continu verbetert.

• Op dag 90 was het gemiddelde C-peptideniveau 424 pmol/L.
• Op dag 180: 1036 pmol/L; op dag 270: 1104 pmol/L; op dag 365: 1274 pmol/L.

Paneel A toont de gemiddelde C-peptidewaarden (ondergrens van detectie, 13 pmol per liter) (links) en de gemiddelde glucosewaarden (rechts) gedurende een 4 uur durende gemengde maaltijdtolerantietest bij aanvang en op dag 90 en dag 180 na infusie met zimislecel. Paneel B toont de gemiddelde nuchtere C-peptidewaarde en de gemiddelde C-peptidewaarde na 90 minuten (links) en de gemiddelde nuchtere glucosewaarde en de gemiddelde glucosewaarde na 90 minuten (rechts) bij aanvang en op dag 90, dag 180, dag 270 en dag 365 na infusie met zimislecel. De gegevens zijn afkomstig van de 12 deelnemers die de volledige dosis zimislecel (0.8 × 10⁹ ^cellen ) als eenmalige infusie hebben ontvangen en ten minste 12 maanden follow-up hebben voltooid. De nuchtere C-peptide- en glucosewaarden werden berekend als het gemiddelde van de waarde 10 minuten vóór de gemengde maaltijdtolerantietest en de waarde aan het begin van de test. De balken geven 95%-betrouwbaarheidsintervallen weer.

A1C-verbeteringen

• Baseline A1C: 7.8% (bereik 7.1-9.9)
• Op dag 120 hadden alle deelnemers een A1C < 7% (bereik 5.7–6.7)
• Gemiddelde A1C-reductie: 1.81 procentpunten tegen dag 365

Verminderd insulinegebruik

• Gemiddelde insulinedosis gedaald 92% van baseline tot dag 365.
• 10 deelnemers werd volledig insuline-onafhankelijk.
• 2 deelnemers verlaagden hun dosis met respectievelijk 70% en 36%, beide vanwege blootstelling aan hoge doseringen glucocorticoïden (verboden door het protocol).

Paneel A toont het geglycosyleerde hemoglobinegehalte in de loop van de tijd. Blauwe lijnen geven het geglycosyleerde hemoglobinegehalte bij individuele deelnemers aan, de ononderbroken zwarte lijn geeft het gemiddelde geglycosyleerde hemoglobinegehalte aan tijdens bezoeken met gegevens verkregen van ten minste 5 deelnemers, en de stippellijn geeft de bovengrens aan van het geglycosyleerde hemoglobinegehalte aanbevolen door de American Diabetes Association (ADA) en de European Association for the Study of Diabetes (EASD). Paneel B toont de totale dagelijkse insulinedosis in de loop van de tijd. Blauwe lijnen geven de totale dagelijkse insulinedosis bij individuele deelnemers aan, en de ononderbroken zwarte lijn geeft de gemiddelde totale dagelijkse insulinedosis aan tijdens bezoeken met gegevens verkregen van ten minste 5 deelnemers. Gegevens worden weergegeven voor de 12 deelnemers die de volledige dosis zimislecel als een enkele infusie kregen en ten minste 12 maanden follow-up voltooiden. 𝙸 balken geven 95% betrouwbaarheidsintervallen aan.

Glucose-tijd binnen het bereik

• Basislijn: gemiddelde tijd binnen het bereik was 49.5%
• Op dag 150: Alle deelnemers behaalden meer dan 70% tijd binnen bereik
• Dag 365: gemiddelde tijd binnen het bereik was 93.3% (bereik 79.5–96.9)
• Glucosevariabiliteit verbeterd van 36.3% tot 20.0% tegen dag 365

Paneel A toont het percentage van de tijd waarin het glucosegehalte zich binnen het streefbereik van 70 tot 180 mg per deciliter (3.9 tot 10 mmol per liter) bevond, aanbevolen door de ADA en EASD tijdens de follow-upperiode. Blauwe lijnen geven het percentage van de tijd aan dat individuele deelnemers binnen het streefbereik van de glucose doorbrachten, de ononderbroken zwarte lijn geeft de gemiddelde tijd binnen het streefbereik aan tijdens bezoeken met gegevens verkregen van ten minste 5 deelnemers, en de stippellijn geeft de ondergrens aan van het percentage van de tijd binnen het streefbereik aanbevolen door de ADA en EASD voor personen met diabetes type 1. Paneel B toont de gemiddelde verdeling van het percentage van de tijd doorgebracht onder, binnen en boven het streefbereik van de glucose. Percentages tellen mogelijk niet op tot 100 vanwege afronding. Gegevens worden weergegeven voor de 12 deelnemers die de volledige dosis zimislecel als een enkele infusie kregen en ten minste 12 maanden follow-up voltooiden. 𝙸 balken geven 95% betrouwbaarheidsintervallen aan.

Risico's en overwegingen

Het beheren van immunosuppressieve therapie

De deelnemers kregen glucocorticoïdevrije immunosuppressiva om afstoting te voorkomen. De meeste bijwerkingen waren licht tot matig. Echter:

• Neutropenie vond plaats bij 3 deelnemers.
• Tijdelijke verhogingen van leverenzymen en er werd een verminderde nierfunctie waargenomen, wat waarschijnlijk verband houdt met immunosuppressieve medicijnen.

Sterfgevallen onder deelnemers: context is van belang

Er vonden twee sterfgevallen plaats, maar deze hadden geen verband met zimislecel:

Deelnemer	Doodsoorzaak	Gerelateerd aan therapie?
1	Cryptokokkenmeningitis na een operatie	Nee
2	Progressieve dementie als gevolg van een eerder letsel	Nee

Deze werden toegeschreven aan onderliggende aandoeningen of afwijkingen van het protocol, niet aan zimislecel zelf.

Wat dit betekent voor mensen met diabetes

Verder dan dagelijkse injecties

Het herstellen van de eilandjesfunctie met één infuus is een enorme verandering ten opzichte van levenslange insulinetherapie. Voor de meeste deelnemers aan het onderzoek betekende dit:

• Geen dagelijkse injecties meer
• Verminderde glucosevariabiliteit
• Eliminatie van ernstige dieptepunten

Wanneer zou dit beschikbaar kunnen zijn?

De therapie bevindt zich nog in de vroege fase van klinische studies. Bredere toegang is afhankelijk van:

• Voltooiing van fase 3-onderzoeken
• Langetermijnveiligheidsmonitoring
• FDA- en wereldwijde regelgevende goedkeuringen

Het pad vooruit

Schaalvergroting voor massabeschikbaarheid

In tegenstelling tot insulineflacons maakt zimislecel gebruik van levende celtherapie. De productie zal enorm moeten worden opgeschaald om aan de vraag te voldoen. De productie en kwaliteitscontrole van biologische geneesmiddelen zijn aanzienlijk complexer.

Wat moet er nu gebeuren?

Om patiënten te bereiken, moet zimislecel de volgende obstakels overwinnen:

• Grotere, diverse klinische onderzoeken
• Robuuste tracking van resultaten op de lange termijn
• Gestroomlijnd FDA-beoordelingsproces

Overheidsinvesteringen en stroomlijning van de regelgeving kunnen de toegang versnellen.

Conclusie: een nieuwe hoop voor de diabetesgemeenschap

• Alle deelnemers herstelde insulineproductie.
• 83% van de deelnemers die de volledige dosis kregen, werd insuline-onafhankelijk.
• Glucosecontrole en A1C verbeterd tot bijna normale niveaus.
• De sterfgevallen waren niet gerelateerden de bijwerkingen waren beheersbaar.
• Deze therapie zou de insuline-afhankelijkheid van miljoenen mensen kunnen wegnemen.

De resultaten van het onderzoek tonen aan dat een eenmalige stamceltherapie op een dag de dagelijkse insuline-injecties zou kunnen vervangen, wat een toekomst met minder complicaties, minder naalden en veel meer vrijheid zou betekenen.

---