Czy terapia komórkami macierzystymi może w końcu wyleczyć cukrzycę typu 1?

Naukowcy być może właśnie podjęli przełomowy krok w kierunku wyeliminowania zastrzyków z insuliną u osób chorych na cukrzycę typu 1. Nowe badanie opublikowane w New England Journal of Medicine pokazuje, że wysepki trzustkowe pochodzące z komórek macierzystych pomogły 10 z 12 uczestników stać się niezależnymi od insuliny po zaledwie jednej infuzji. ​​Może to być przełom w sposobie leczenia — a być może i wyleczenia — cukrzycy typu 1.

Na wynos

Łącznie 14 uczestników otrzymało Zimislecel; 12 z nich otrzymało pełną dawkę terapeutyczną. Wyniki były niezwykłe:

• Brak poważnych zdarzeń hipoglikemicznych miało miejsce w okresie głównej oceny.
• 10 z 12 uczestników pełnej dawki nie były zależne od insuliny po 12 miesiącach.
• wszyscy uczestnicy przywrócono produkcję insuliny, co potwierdzono wykryciem peptydu C.
• Poziomy A1C spadła średnio o 1.81 punktu procentowego.
• Czas glikemii w zakresie wzrósł do ponad 93% do dnia 365.

Jak działa Zimislecel

Komórki wyspowe modyfikowane genetycznie do regulacji insuliny

Zimislecel składa się z całkowicie zróżnicowanych, allogenicznych komórek wysp trzustkowych utworzonych z pluripotentnych komórek macierzystych. Komórki te są wstrzykiwane do żyły wrotnej i zaczynają produkować insulinę w odpowiedzi na poziom glukozy we krwi — zasadniczo naśladując naturalne zachowanie komórek beta trzustki.

Peptyd C: Miara endogennej insuliny

Poziomy peptydu C były niewykrywalne u wszystkich uczestników na początku badania. Po infuzji zimislecelu wszyscy uczestnicy wykazali mierzalny poziom peptydu C podczas postu i stymulacji, co wskazuje na pomyślne wszczepienie i funkcję przeszczepionych komórek.

Pełne wyniki dawki i dane wizualne

Dwunastu uczestników otrzymało pełną dawkę zimislecelu. Oto, co się wydarzyło:

• Brak poważnych zdarzeń hipoglikemicznych wystąpiło pomiędzy dniem 90 a 365.
• wszyscy uczestnicy osiągnęli poziom A1C < 7% do 120. dnia i utrzymali go do 365. dnia.
• We wszystkich przypadkach produkcja insuliny została przywrócona (Peptyd C wykrywalny we wszystkich przypadkach).

Produkcja insuliny i tolerancja glukozy

Dowodzi to ciągłej poprawy funkcjonowania endogennej insuliny.

• W 90. dniu średni poziom peptydu C wynosił 424 pmol/L.
• W 180. dniu: 1036 pmol/L; w dniu 270: 1104 pmol/L; w dniu 365: 1274 pmol/L.

Panel A przedstawia średnie poziomy peptydu C (dolna granica wykrywalności, 13 pmol na litr) (po lewej) i średnie poziomy glukozy (po prawej) w czasie podczas 4-godzinnego testu tolerancji mieszanych posiłków na początku badania oraz w 90. i 180. dniu po infuzji zimislecelu. Panel B przedstawia średni poziom peptydu C na czczo i średni poziom peptydu C stymulowanego mieszanymi posiłkami po 90 minutach (po lewej) oraz średni poziom glukozy na czczo i średni poziom glukozy stymulowanej mieszanymi posiłkami po 90 minutach (po prawej) na początku badania oraz w 90., 180., 270. i 365. dniu po infuzji zimislecelu. Dane przedstawiono dla 12 uczestników, którzy otrzymali pełną dawkę zimislecelu (0.8×10⁹ komórek) w postaci pojedynczej infuzji i ukończyli co najmniej 12-miesięczny okres obserwacji. Poziomy peptydu C i glukozy na czczo obliczono jako średnią z poziomu na 10 minut przed testem tolerancji posiłków mieszanych i poziomu na początku testu. Słupki 𝙸 oznaczają 95% przedziały ufności.

Poprawa A1C

• Baseline A1C: 7.8% (zakres 7.1-9.9)
• Do 120. dnia wszyscy uczestnicy mieli poziom HbA1c < 7% (zakres 5.7–6.7)
• Średnia redukcja A1C: 1.81 punktów procentowych do dnia 365

Zmniejszone stosowanie insuliny

• Średnia dawka insuliny spadła 92% od wartości początkowej do dnia 365.
• uczestnicy 10 stała się całkowicie niezależna od insuliny.
• uczestnicy 2 zmniejszyli dawkę odpowiednio o 70% i 36%, w obu przypadkach z powodu narażenia na duże dawki glikokortykoidów (zabronione przez protokół).

Panel A pokazuje poziom hemoglobiny glikowanej w czasie. Niebieskie linie wskazują poziom hemoglobiny glikowanej u poszczególnych uczestników, ciągła czarna linia wskazuje średni poziom hemoglobiny glikowanej podczas wizyt z danymi uzyskanymi od co najmniej 5 uczestników, a linia przerywana wskazuje górną granicę poziomu hemoglobiny glikowanej zalecanego przez American Diabetes Association (ADA) i European Association for the Study of Diabetes (EASD). Panel B pokazuje całkowitą dzienną dawkę insuliny w czasie. Niebieskie linie wskazują całkowitą dzienną dawkę insuliny u poszczególnych uczestników, a ciągła czarna linia wskazuje średnią całkowitą dzienną dawkę insuliny podczas wizyt z danymi uzyskanymi od co najmniej 5 uczestników. Dane są pokazane dla 12 uczestników, którzy otrzymali pełną dawkę zimislecelu jako pojedynczą infuzję i ukończyli co najmniej 12 miesięcy obserwacji. Słupki 𝙸 wskazują 95% przedziały ufności.

Czas w zakresie glukozy

• Linia bazowa: średni czas w zakresie wynosił 49.5%
• Do 150. dnia: Wszyscy uczestnicy przekroczyli 70% czas w zasięgu
• Dzień 365: średni czas w zakresie wynosił 93.3% (zakres 79.5–96.9)
• Zmienność poziomu glukozy uległa poprawie % 36.3 do 20.0% do dnia 365

Panel A pokazuje procent czasu, w którym poziom glukozy mieścił się w zakresie docelowym od 70 do 180 mg na decylitr (3.9 do 10 mmol na litr) zalecanym przez ADA i EASD w okresie obserwacji. Niebieskie linie wskazują procent czasu, jaki poszczególni uczestnicy spędzili w zakresie docelowym glukozy, ciągła czarna linia wskazuje średni czas w zakresie docelowym podczas wizyt z danymi uzyskanymi od co najmniej 5 uczestników, a linia przerywana wskazuje dolną granicę procenta czasu w zakresie docelowym zalecanym przez ADA i EASD dla osób z cukrzycą typu 1. Panel B pokazuje średni rozkład procenta czasu spędzonego poniżej, w i powyżej zakresu docelowego glukozy. Procenty mogą nie sumować się do 100 z powodu zaokrągleń. Dane są wyświetlane dla 12 uczestników, którzy otrzymali pełną dawkę zimislecelu w postaci pojedynczej infuzji i ukończyli co najmniej 12 miesięcy obserwacji. Słupki 𝙸 oznaczają 95% przedziały ufności.

Ryzyka i rozważania

Zarządzanie terapią immunosupresyjną

Uczestnikom podano leki immunosupresyjne bez glikokortykoidów, aby zapobiec odrzuceniu. Większość zdarzeń niepożądanych miała charakter łagodny do umiarkowanego. Jednakże:

• Neutropenia wystąpiło u 3 uczestników.
• Przejściowe podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych i zaobserwowano zmniejszoną czynność nerek, prawdopodobnie związaną z przyjmowaniem leków immunosupresyjnych.

Zgony uczestników: kontekst ma znaczenie

Zdarzyły się dwa zgony, ale nie były one związane z zimislecelem:

Uczestnik	Przyczyną śmierci	Czy ma to związek z terapią?
1	Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych po operacji	Nie
2	Postępująca demencja spowodowana wcześniejszym urazem	Nie

Przyczyną tych zdarzeń były schorzenia podstawowe lub odstępstwa od protokołu, a nie sam zimislecel.

Co to oznacza dla osób chorych na cukrzycę

Poza codziennymi zastrzykami

Przywrócenie funkcji wysepek za pomocą jednej infuzji to monumentalna zmiana w stosunku do dożywotniej terapii insuliną. Dla większości uczestników badania oznaczało to:

• Koniec z codziennymi zastrzykami
• Zmniejszona zmienność glikemii
• Eliminacja poważnych spadków

Kiedy będzie dostępne?

Terapia jest nadal w fazie wczesnych badań klinicznych. Szerszy dostęp zależy od:

• Zakończenie badań fazy 3
• Długoterminowy monitoring bezpieczeństwa
• FDA i globalne zatwierdzenia regulacyjne

Ścieżka naprzód

Skalowanie w celu zapewnienia masowej dostępności

W przeciwieństwie do fiolek z insuliną, zimislecel obejmuje terapię żywymi komórkami. Produkcja będzie musiała zostać skalowana masowo, aby sprostać popytowi. Produkcja i kontrola jakości leków biologicznych są znacznie bardziej złożone.

Co musi się wydarzyć dalej

Aby dotrzeć do pacjentów, zimislecel musi pokonać następujące przeszkody:

• Większe, zróżnicowane badania kliniczne
• Solidne śledzenie długoterminowych wyników
• Usprawniony proces przeglądu FDA

Inwestycje publiczne i usprawnienie regulacji mogłyby przyspieszyć dostęp.

Wnioski: Nowa nadzieja dla społeczności chorych na cukrzycę

• wszyscy uczestnicy przywrócono produkcję insuliny.
• 83% uczestników otrzymujących pełną dawkę insuliny uniezależniło się od niej.
• Poprawa kontroli glikemii i poziomu A1C do poziomu niemalże normalnego.
• Zgony nie były ze sobą powiązanei zdarzenia niepożądane można było opanować.
• Terapia ta może wyeliminować zależność od insuliny u milionów osób.

Wyniki badania pokazują, że jednorazowa terapia komórkami macierzystymi może pewnego dnia zastąpić codzienne zastrzyki z insuliną, oferując przyszłość z mniejszą liczbą powikłań, mniejszą liczbą igieł — i o wiele większą swobodą.

---